灵芝三萜药理学作用研究进展

2018-05-26 09:39:58 发表

文章来源:中医药导报,第14卷第9期,20089

作者:黄艳娟,肖桂林 (中南大学湘雅医院。湖南长沙410007)

摘要】主要介绍了近5年来灵芝三萜的药理学作用的研究进展,包括抗肿瘤、抗微生物、降血脂、抗炎症反应,免疫调节等 作用。使灵芝三萜的药理学作用逐渐明确,但灵芝三萜类化合物的成分和药理作用的研究仍需进一步深入。

【关键词】灵芝三萜;药理学作用;研究;综述

 

灵芝属担子纲菌,多孔菌科植物,灵芝属真菌的总称。据《中国真菌志》记载,我国灵芝有98种,主要有赤芝,紫芝,薄盖灵芝,树舌芝,云芝等。灵芝具有补中益气,滋补强壮,扶正同本,延年益寿等功效,是一种珍贵的中药材。灵芝三萜 (Ganoderma TriterponeGT)是灵芝的主要成分之一,迄今发现的绝大多数均分离自赤芝,目前各种灵芝中分离到的三萜 类化合物已达100多种。过去的研究发现灵芝三萜具有如护肝、抑制组胺释放、抗高血压、抗肿瘤、抗HIV-1HIV-1蛋白酶活性等广泛的药理活性。近几年,除了对灵芝三萜已知药理活性机制更深入研究外,随着灵芝三萜很多新成分的提取鉴定,一些新的药理作用也被研究者们逐步发现,本文主要介绍近5年来灵芝三萜的药理学作用研究。


1抗肿瘤

灵芝三萜对多种肿瘤细胞的生长和转移都有抑制作用。分离自南方灵芝(Ganoderma australe)applanoxidic acid ACFG可以抑制人早幼粒白血病细胞系(HL60 cell line)的繁殖与生长闭。Ganoderic acid T(GA—∞通过诱导细胞凋亡和使细胞周期停滞在Gl期,可以显著抑制高转移性肺癌细胞株(95D)的增殖,线粒体功能异常和蛋白P53的表达可以介导这种细胞凋亡的发生田。ganoderic acid x(GAX)可以抑制拓扑异构酶IIa,迅速地抑制HuH7人肝癌细胞DNA合成,同时激活细胞外信号调节激酶(ERK)cJun氨基端激酶(JNK)有丝分裂原(细胞分裂剂)激活蛋白激酶(mitogen—actirated protein kinases)和细胞凋亡。灵芝酸通过阻断人肝瘤细胞株BEL7402细胞周期Gl期向s期转变,使细胞周期停滞从而抑制癌细胞的生长,在浓度500μgmL时,其抑制率可以达至70%,但对正常人的肝细胞株L02并没有影响。灵芝三萜可以诱导HeLa cells轻微的G(o)G1期停滞,蛋白质组学研究显示它可以导致蛋白质14的可调节型表达,蛋白质14对细胞增殖,细胞周期、凋亡和氧化应激起着重要的作用旧。Ganoderic acid D(GAD)亦可以诱导Hela人宫颈癌细胞G(2)M细胞周 期停滞和细胞凋亡。对GAD药物靶点网络的研究发现,GAD 的细胞毒作用和21蛋白的可调节表达有关,相关分析显示 GAD可以结合14—3—3蛋白家族,膜联蛋白A5,氨基肽酶B6个亚型。这21个蛋白质功能联系的强度研究显示其中的14个和蛋白质相互作用网络密切相关,它们既可以直接相互作用,也可以通过一个中间蛋白(来自以往蛋白质相互作用的实验结果)相互联系,这个网络被扩大到进一步外在的相互作用,它可以包含所有21个蛋白质用。含羟基的灵芝三萜物质 ganoderic acid AHF(GA—AHF可能是治疗侵袭性乳腺癌有前景的天然药物,三者的活性与三萜类羊毛甾烷结构上的 C7C15(GA—A)C3(GA—H)的羟基化作用相关,GA—AGA—F 可以同时抑制乳腺癌MDA—MB231细胞的生长(细胞的增殖和集落的形成)和其侵袭行为(黏附,迁移,侵袭)GA—AGA—F是通过抑制转录因子AP-1NF—kappaB来调节其生物活性,由此分别导致Cdk4的表达下调。uPA分泌受抑制。

 

抗微生物


21 抗结核杆菌秦莲花等检测了灵芝提取物,灵芝总多糖,灵芝总三萜以及4种三萜成分结核分枝杆菌(mycobacte ri— am tuberculosisMTB)标准菌株ffl37Rv)2株耐药菌株(557594)的抑菌作用。研究发现灵芝对MTB具有抑菌作用,而有效成分是灵芝三萜。当灵芝总三萜浓度为500μgmL时,对MTB的标准菌株和耐药菌株表现出明显的抑菌作用。


22抗病毒

灵芝酮(Ganoderone)A lucialdehyde Ban— dergosta722dien3a—ol对单纯疱疹病毒有抑制作用。Ganodermadiollucidadiolapplanoxidic add G可以对抗A型流行病毒,而Ganodermadiol还显示了对I型人合胞体病毒 (HSV)I拘抗病毒活性。Lucidenic Acids P and Q,赤芝酸甲酯 (Methyl Lucidenate)P等对EB病毒亦有抑制作用。


23抗真菌

分离自长管灵芝(Gannulare)applanoxidic acid A,CF可以抑制真菌狗小孢霉(Microsporum cannis)和须发藓菌(Trichophyton mentagrophytes)的生长。


3降血脂

灵芝醇A,灵芝醇B,灵芝醛A,灵芝酸Y这类26-oxygenos— terols物质具有抑制人肝细胞株合成胆固醇的生物效应,灵芝中氧合的固醇抑制胆固醇的生物合成是通过胆固醇的前体 醋酸或甲羟戊酸的转变实现的。羊毛脂甾醇140r一脱甲基酶催化2425一二氢羊毛脂甾醇生成胆同醇,而26oxygenosterols可以抑制该酶的活性,一些学者还认为这些氧合的固醇是胆固 醇合成的限速酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶的 内源性调节器口。研究也证实灵芝三萜类物质中的7-oxo-ganodefic acid Z15hydmxy—ganodefic acid s确实可以抑制 HMG—CoA还原酶的活性。


抗炎症反应

灵芝三萜中的某些化合物对由中性粒细胞等释放的炎症介质有抑制作用。在哮喘的鼠模型中,富含灵芝三萜的提取物显著减弱了气道高反应性,减少了总体粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。减少了炎症介质的水平,例如支气管肺泡灌洗液中的IL_4Ik5和嗜酸细胞活化趋化因子,从而发挥抗炎症反应作用,减弱Th2介导的反应1q03—oxo-5a—anosta-824dien21oic acid可以显著抑制甲酰甲硫氨酰一亮氨酰一苯丙 氨酸(formyl—Met—Leu—Phef1LP)/细胞松弛素B(eytochalasin BcB)刺激中性粒细胞释放产生13一葡萄糖醛酸酶,ganodefic aldehyde Atsugafic acid A则可显著抑制fMLPCB束激中性粒 细胞形成超氧负离子的,脂多糖/干扰素一'刺激N9lx神经胶 质细胞产生NO3--OXO5a—lanosta824dien21oic acid对此益有潜在的抑制作用。


免疫调节

灵芝醇F,灵芝酮二醇,灵芝酮三醇能有效地抑制补体激活的经典途径。灵芝酸能促使带lewis肺癌的Guinea猪体内 IL2的含量上升,并提高起NK细胞的免疫活性,具有免疫促进功能,与后来Guan Wang等研究灵芝三萜中的单一化合物Ganoderie acid Me(GA—Me)的结果基本一致。他们发现 Ganoderic acid Me可增RflIL2lFN叫的表达,并且可以上调 和IL-2产生有关的Nuclear Faetor-KB(NF—KB)的表达刚。GT可显著直接促进小鼠脾脏树突状细胞(dendritic cellDC)增殖。虽然其刺激强度均明显低于细胞因子组,但与单独使用细胞因子组相比,不同浓度的GTII细胞因子对刺激小鼠脾脏DC 增殖有明显的协同作用。协同作用的机制可能是通过直接刺激DC增殖,或通过产生各种有利于促进DC增殖的细胞因子。DC是目前发现的功能最强的专职抗原呈递细胞,它对诱导初次免疫应答及肿瘤抗原呈递具有独特的功能。灵芝三萜通过促使CD3CD4亚群细胞表达CD69HLA—DR,来促进T淋巴细胞(C03)细胞)的活化。


其他药理作用

五环三萜类化合物对大鼠阿霉素肾病模型所致的肾病综合症的防治有相当的保护作用,治疗6周后,其生化结果、光镜及电镜病理检查均得到明显改善。灵芝三萜可通过抑制5a—还原酶同工酶(12)的活性来抑制大鼠前列腺增生例,还可改善D一半乳糖(D—gal)衰老模型小鼠的学习记忆能力,具有促进智力和延缓衰老的作用。


小 结

从近年对灵芝i萜药理作用的研究,可以发现它在灵芝药效中起到的作用正在逐渐明确,但是由于种类的多样性,相对而言对灵芝三萜各单一化合物具体药理作用还未完全明确。有悠久药用历史的灵芝是中医药学宝库中的珍品,为了使灵芝各单体的药理活性逐步明确,以便为将来临床药用提供更多的理论依据,因此对灵芝三萜类化合物的成分和药理作用的研究仍需进一步的深入。